中美学者解析lncRNA在EMT中的作用

木子

      长非编码rna(lncRNA)正成为各种生物学过程的一个关键调控因子，然而，lncRNA在上皮间质转化(EMT)中所起的作用，尚不明确。2015年1月20日，美国H. Lee Moffitt癌症中心和浙江肿瘤医院的研究人员，在《Journal of Biological Chemistry》发表了一项题为“Long non-coding RNAs regulated by TGFβ: lncRNA-HIT mediated TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition in mammary epithelia”的研究成果，解析了lncRNA在乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用。

      本文通讯作者为美国H. Lee Moffitt癌症中心的程金泉(Jin Q. Cheng)教授，程金泉教授为美国H. Lee Moffitt癌症中心终身教授，美国南佛罗里达大学兼职教授，天津市特聘讲座教授。研究方向为肿瘤分子生物学及病理学，研究领域包括肿瘤细胞信号转导、抗肿瘤药物的筛选等。目前在主持美国R01项目两项“IKKepsilon kinase in non-small cell lung cancer”、“micrornA in human ovarian cancer”及天津市国际合作重大项目等，发表高水平SCI论文103余篇。

       LncRNA是长度大于200个核苷酸的转录本，含有不开放阅读框，缺乏蛋白质编码能力。虽然比起蛋白质编码基因和microRNA来说，它们不太保守，但越来越多的证据表明，lncRNA在多种多样的细胞过程中发挥作用，例如细胞生长、生存、迁移、侵袭和分化。TGFβ通路部分负责上皮间质转化(EMT)，原代上皮细胞主要通过EMT这个过程获得间充质基因标签，变得更有运动性和侵入性，最终导致转移。LncRNA由TGFβ调控，它们在哺乳动物乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用尚不明确。

       TGFβ可结合一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶异聚复合体，I型和II型TGFβ受体(TβRI和TβRII)。随着配体与TβRII结合，I型受体被招募到配体-受体复合物，在那里组成性激活TβRII可反向激活TβRI。激活的TβRI可使受体特异性Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad2/Smad3与Smad4联系在一起作为一个异聚复合物，并易位到细胞核，从而导致一系列基因的转录诱导或抑制。

      在这之前，该研究小组和其他研究机构表明，TGFβ通路所调控的蛋白编码基因和microRNA，在驱动EMT和乳腺癌转移过程中发挥重要的作用。因此，该研究小组推测，lncRNA同样可以被调节以响应TGFβ，并在乳腺肿瘤的发生过程中起一定作用。

       在这项研究中，研究人员描述了在TGFβ诱导EMT后NMuMG细胞中的lncRNA变化。AK020562——一个不典型的lncRNA，位于HOXA基因簇中，可由TGFβ显著诱导，因此被命名为lncRNA-HIT。删除lncRNA-HIT可抑制TGFβ诱导的NMuMG迁移、入侵和EMT，并降低4T1原位小鼠移植瘤模型中的原发肿瘤生长和转移。

        与蛋白质编码基因组相比，lncRNA在物种间的保守性仍然没有得以很好的定义和理解。尽管存在这种矛盾，lncRNA-HIT在从小鼠到人类的序列和染色体定位中，仍然是极为保守的。研究人员能够在人类中检测到lncRNA-HIT，并发现它们的表达增高与乳腺癌的进展直接相关。

        总而言之，这些数据表明，一小部分lncRNA(例如lncRNA-HIT)在EMT调控和乳腺癌侵袭、转移过程中发挥极其重要的作用，并可能是乳腺癌的一个潜在治疗靶点。（来源：Journal of Biological Chemistr）